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华侨大学宋秋玲课题组Chem Sci: 利用S8-催化溴代二氟化合物的三

鏃ユ湡;2019-07-09  鏉ユ簮锛毼粗  浣滆咃細admin

  原标题:华侨大学宋秋玲课题组Chem. Sci.: 利用S8-催化溴代二氟化合物的三重裂解构建含N-杂环

  C-F键的活化为分子构建开辟了新的平台,但关于C-F键的无金属活化却鲜有报道。在过去的几十年中,卤代二氟化合物(XCF2R)通过一次C-X裂解,能够快速制备多种二氟烷基化化合物(图1A)。除单裂解外,卤代二氟化合物还可以经C-X和C-R键的双重裂解用作二氟卡宾前体,将二氟甲基单元引入目标分子。最近,华侨大学宋秋玲教授课题组通过使用BrCF2COOEt(或ClCF2COONa)作为新的C1源,开发了一种全新的含氮化合物构建策略,这也是首例BrCF2COOEt(或ClCF2COONa)的四重裂解。鉴于对卤代二氟化合物的四重裂解研究,作者设想是否有可能通过选择性地裂解三个C-X键来实现卤代二氟化合物的无过渡金属三重裂解,如果成功,则可以根据需要选择性地在卤代二氟化合物上断裂含氟碳上的四个键中的任何一个,这将进一步扩展卤代二氟化合物的作用,并丰富氟化学,相关研究成果近日发表在Chem.Sci.上(DOI:10.1039/C9SC01333D)。

  然而,这种转化需要解决几个挑战:(1)C-F键过于牢固而且过于惰性,没有过渡金属援助或强碱,如何克服能垒;(2)如何在同一碳原子上选择性裂解三个C-X键,包括两个非常稳定的脂肪族C-F键(485.6 kJ/mol),同时保留弱C-C键(332 kJ/mol);(3)如何利用原位生成的C2源并将其转换为有价值的产物。在作者以前的工作中,卤代二氟化合物的皂化是实现四重裂解的起始步骤。如果抑制二氟烷基化化合物的皂化,则可能实现卤代二氟化合物的三重裂解,获得各种2-酰胺基/酯基取代的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑(图1B),这些结构单元广泛存在于生物活性分子中。这是首例卤代二氟化合物无金属条件下的三重裂解,同时它也为高价值的含氮杂环提供了实用的合成方法。

  首先,作者使用苯-1,2-二胺(1a)和2-溴-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(2a)作为模板底物来探索反应条件。当使用S8(20 mol%)和Na2CO3(3当量)进行反应时,在MeCN(1 mL)中于130 ℃反应16小时,得到所需产物N-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺(3a),收率为89%,这也是最佳条件(图2)。

  有了最佳反应条件,作者评估了这种S8促进的溴代二氟化合物三重裂解用于合成苯并咪唑的普适性。首先,作者考察了一系列与邻苯二胺反应的二氟溴乙酰胺,除了2-溴-2,2-二氟-N-异丙基-乙酰胺(2a)之外,叔丁基、苄基、烯丙基、苯基和环丙基取代的溴二氟酰胺也都适用于这种S8促进的三重裂解,以32%-93%的产率得到目标产物(3a-3f)。作者还研究了许多N-二取代的二氟溴乙酰胺化合物,如2-溴-2,2-二氟-1-(吡咯烷-1-基)-1-乙酮(2g)是该转化的良好配偶体,能够以74%的收率得到3g。N-二乙基和N-二苄基溴代二氟酰胺2h和2i也可以参与该反应,分别以45%和91%产率得到苯并咪唑3h和3i。随后,作者考察了邻苯二胺的底物范围。一系列具有不同电性的邻苯二胺都是合适的底物,以30%-77%的产率得到目标苯并咪唑(3j-3n)。用己二胺处理二氟溴乙酸乙酯也是成功的,并且可以中等产率获得所需的1H苯并-[d]咪唑-2-羧酸乙酯(3o),这突出了该方法的普适性。为了验证该方案的可扩展性,作者还进行了邻苯二胺(1a)和2-溴-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(2a)的克级反应,很容易的以80%的产率得到3a。

  目前S8促进的溴代二氟化合物的三重裂解也可以扩展到2-氨基苯酚,用于构建2-酰氨基/酯苯并噁唑。如图4所示,在芳环上具有不同取代基的一系列N-苯基取代的二氟溴代酰胺在该转化中表现出良好的反应性,得到苯并噁唑(5a-5e),产率为61-73%。除了N-苯基取代的二氟溴代酰胺之外,各种N-苄基取代的二氟溴代酰胺也是良好的底物,产物5f-5l产率良好,5h的结构通过X-射线晶体学分析得到确证。N-烷基单取代的二氟溴代酰胺也可以顺利进行该反应,以中等产率得到苯并噁唑5m-5t。更大位阻的N-二取代二氟溴代酰胺在相同条件下也是兼容的,目标产物5u-5w的产率为38-63%。最佳反应条件也证明适用于许多2-氨基苯酚,它们可以很容易地转化成相应的苯并噁唑(5x-5z)。另外,溴代二氟乙酸乙酯和2-氨基苯酚的反应可以中等收率产生5za,其可水解成羧酸或转化成其他衍生物。

  为了进一步拓宽该体系的底物范围,作者考察了2-氨基苯硫酚与各种卤代二氟试剂的反应。这种S8促进的溴代二氟化合物的三重裂解也可以用于2-氨基苯硫酚和一系列N-芳基和N-烷基衍生的二氟溴代酰胺反应,能够以54-90%的产率得到N-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(7a-7m),7h的结构由单晶予以确证。此外,N,N-二烷基取代的二氟溴代酰胺在该条件下也是耐受的,目标产物7n-7s的产率适中至良好。值得注意的是,产物7q是具有抗结核活性重要类别的苯并噻唑。二氟溴乙酸乙酯与2-氨基苯硫酚的反应也是成功的,7t和7u产率分别为75%和46%。

  为了阐明反应机理,作者进行了一系列对照实验。在没有S8的情况下进行反应时没有检测到期望的杂环。当使用2-氨基苯硫酚作为起始原料时,得到60%收率的2 -((2-氨基苯基)硫代)2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(8c)。为了确定8c是否是中间体,将获得的8c用于标准条件,然而,未观察到反应,这表明8c不是该转化的中间体。鉴于该结果,作者推测游离NH2基应优先与2反应。为了测试假设,作者使用当量的苯胺、苯酚和苯硫酚作为添加剂,用2a处理苯胺(9),当苯酚或苯硫酚加入到反应中时检测到硫代酰胺10,这表明化合物10可能是该转化的中间体。随后,在标准条件下使硫代酰胺10与苯胺(9),苯酚或苯硫酚反应,未观察到进一步的转化,可能是由于分子间反应模式困难或者表明硫代酰胺10不是该转化的关键中间体。为了验证反应是否是由溴代二氟化合物与S8引发,作者还进行了2-溴-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(2a)和S8的反应。但是,通过分析反应混合物和18F-NMR没有检测到转化。因此,排除了S8首先与二氟烷基化试剂反应的可能性。作者还进行了自由基捕获实验,表明该转化不涉及自由基的反应。

  结合上述实验观察和先前的报道,如图7所示,作者提出了S8催化的卤代二氟化合物的三重裂解的机理。反应物1的巯基去质子化,然后亲核进攻到S8上,得到开环的硫烷基负离子I,然后中间体I与α-三卤代酰胺反应物2的分子间亲核取代导致在氨基酰胺II中产生新的C-N键。计算得到的该步骤的自由能为28.2 kcal/mol,这是整个转化的决速步。随后,中间体II的氟化氢消除得到单氟取代的亚胺III。X-S键的裂解可释放S8,通过释放负离子物质IV来完成催化循环。然后通过X分子内亲核加成到亚胺上,环化得到中间体V,其可以进一步脱氟得到所需的产物。

  总结:华侨大学宋秋玲教授课题组成功地开发了一种有效且直接的S8促进的2-酰胺/酯苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑的合成方法,由简单易得的邻苯二胺、邻氨基苯酚和邻氨基苯硫酚通过卤代二氟化合物的三重裂解合成。该反应不需要过渡金属催化剂、配体和外部氧化剂,产率优良,底物适用性广泛,可用于具有活性含N杂环的构建。


 
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